Cercetători de la Harvard Medical School au identificat mecanismele prin care acționează o nouă clasă de antivirale aflate în testare împotriva virusurilor herpetice.
Descoperirea clarifică modul în care aceste medicamente pot combate tulpinile de herpes simplex virus (HSV) rezistente la tratamentele existente și deschide perspective pentru dezvoltarea unor terapii noi împotriva herpesvirusurilor și a altor virusuri cu ADN, arată News.ro.
Studiul a fost coordonat de Jonathan Abraham, medic specialist în boli infecțioase la Brigham and Women’s Hospital și conferențiar universitar, specialist în microbiologie la Harvard Medical School.
Acesta se confruntă frecvent, în practica clinică, cu pacienți cu imunitatea scăzută care dezvoltă infecții cu HSV rezistente la antivirale, o situație care apare atunci când virusul este expus repetat la același tip de tratament.
În paralel, activitatea sa de cercetare se concentrează pe structura fizică a virusurilor și pe modul în care aceasta influențează infecția și răspunsul imun.
Noile medicamente studiate fac parte dintr-o clasă numită inhibitori ai complexului helicază-primază (HPI). Unele dintre aceste molecule sunt deja testate în studii clinice în Statele Unite, iar una a fost aprobată pentru utilizare în Japonia, însă mecanismul lor de acțiune nu era clar până acum.
Pentru a-l descifra, cercetătorii au combinat tehnici avansate de biologie structurală și imagistică pentru a analiza modul în care inhibitorii se leagă de o enzimă esențială din ciclul de viață al HSV: complexul helicază-primază.
În prezent, antiviralele aprobate pentru HSV-1 vizează ADN-polimeraza virală, enzima care copiază genomul virusului, însă au apărut însă tulpini rezistente la aceste medicamente.
Complexul helicază-primază reprezintă o țintă alternativă importantă, deoarece are un rol-cheie în replicarea virală. Helicaza desfășoară ADN-ul viral, separând cele două catene, iar primaza inițiază sinteza unui fragment de ARN necesar pentru începerea copierii genomului.
Folosind microscopia crioelectronică (crio-ME), cercetătorii au reușit, pentru prima dată, să vizualizeze structura acestui complex enzimatic al HSV-1 atunci când este blocat de inhibitori HPI.
Enzimele virale sunt, de obicei, foarte mobile și își schimbă continuu forma, ceea ce le face dificil de analizat structural. Inhibitorii le-au blocat însă într-o singură conformație, suficient de stabilă pentru a putea fi vizualizată.
Echipa a analizat și modul în care helicaza-primază interacționează cu polimeraza virală în timpul replicării ADN-ului, informații care pot ajuta la identificarea unor noi puncte de atac pentru medicamente.
Pentru a completa aceste „imagini statice”, cercetătorii au folosit o tehnică numită „pensete optice” (optical tweezers), care permite observarea proceselor biologice la nivel de molecule individuale. Prin suspendarea unei bucăți de ADN viral între două microsfere și urmărirea activității enzimei în timp real, echipa a putut vedea cum helicaza desfășoară ADN-ul și cum acest proces este oprit imediat după introducerea inhibitorului.
Studiul arată, astfel, cum inhibitorii HPI blochează efectiv „motorul” helicazei, oprind replicarea virală.
Rezultatele au fost publicate în revista Cell. Autorii subliniază că aceste rezultate oferă o bază solidă pentru dezvoltarea viitoare a unor antivirale noi și pentru înțelegerea mai profundă a mecanismelor moleculare implicate în replicarea virusurilor cu ADN.
