Timp de decenii, un număr substanțial de proteine, vitale pentru tratarea diferitelor boli, au rămas greu de reprodus pentru terapia medicamentoasă orală. Moleculele mici tradiționale se străduiesc adesea să se lege de proteinele cu suprafețe plate sau necesită specificitate pentru anumiți omologi proteici. În mod obișnuit, substanțele biologice mai mari care pot viza aceste proteine necesită injectare, ceea ce limitează confortul și accesibilitatea pacienților.
Într-un nou studiu publicat pe 28 decembrie în revista Nature Chemical Biology, oamenii de știință de la EPFL (Școala Politehnică Federală din Lausanne, Elveția) au atins o etapă importantă în dezvoltarea de medicamente, scrie News.ro.
Cercetarea lor indică o nouă clasă de medicamente disponibile pe cale orală, abordând o provocare de lungă durată în industria farmaceutică.
„Există multe boli pentru care au fost identificate țintele, dar nu au putut fi dezvoltate medicamente care să se lege și să ajungă la acestea”, explică profesorul Christian Heinis de la EPFL
Potrivit profesorului elvețian, cele mai multe dintre ele sunt tipuri de cancer, iar multe dintre țintele din aceste cancere sunt interacțiuni proteină-proteină, importante pentru creșterea tumorii, dar care nu pot fi inhibate.
Studiul s-a axat pe peptidele ciclice, care sunt molecule versatile cunoscute pentru afinitatea și specificitatea lor ridicată în legarea unor ținte de boală dificile.
În același timp, dezvoltarea peptidelor ciclice ca medicamente pe cale orală s-a dovedit a fi dificilă, deoarece acestea sunt rapid digerate sau slab absorbite de tractul gastrointestinal.
„Peptidele ciclice prezintă un mare interes pentru dezvoltarea de medicamente, deoarece aceste molecule se pot lega de ținte dificile pentru care a fost dificil să se genereze medicamente folosind metodele stabilite”, spune prof. Heinis.
De asemenea, peptidele ciclice nu pot fi, de obicei, administrate pe cale orală – ca o pastilă – ceea ce limitează enorm aplicarea lor, menționează el.
Echipa de cercetare a vizat enzima trombină, care este o țintă critică a bolii datorită rolului său central în coagularea sângelui; reglarea trombinei este esențială pentru prevenirea și tratarea tulburărilor trombotice, cum ar fi accidentele vasculare cerebrale (AVC) și atacurile de cord (infarct miocardic).
Pentru a genera peptide ciclice care pot viza trombina și care sunt suficient de stabile, cercetătorii au dezvoltat o strategie de sinteză combinatorie în două etape pentru a sintetiza o arhivă vastă de peptide ciclice cu legături tioeter, care le sporesc stabilitatea metabolică atunci când sunt administrate pe cale orală.
„Am reușit acum să generăm peptide ciclice care se leagă de o țintă de boală aleasă de noi și care pot fi, de asemenea, administrate pe cale orală”, explică prof. Heinis.
În acest scop, echipa a dezvoltat o nouă metodă prin care mii de peptide ciclice mici cu secvențe aleatorii sunt sintetizate chimic la scară nanometrică și examinate într-un proces de mare randament.
Procesul noii metode implică două etape și are loc în același recipient reactiv, o caracteristică pe care chimiștii o numesc „un singur recipient – one pot”.
Primul pas constă în sintetizarea peptidelor liniare, care apoi sunt supuse unui proces chimic de formare a unei structuri asemănătoare unui inel – în termeni tehnici, fiind „ciclizate”.
Acest lucru se face cu ajutorul unor „lianți bis-electrofilici” – compuși chimici utilizați pentru a conecta două grupuri moleculare între ele – pentru a forma legături tioeter stabile.
În a doua fază, peptidele ciclice sunt supuse acilației, un proces care le atașează acizi carboxilici, diversificându-le și mai mult structura moleculară.
Tehnica elimină necesitatea etapelor intermediare de purificare, permițând screening-ul de mare capacitate direct în plăcile de sinteză, combinând sinteza și screening-ul a mii de peptide pentru a identifica candidații cu afinitate ridicată pentru anumite ținte de boală – în acest caz, trombina.
Cu ajutorul metodei, echipa a reușit să genereze o bibliotecă cuprinzătoare de 8.448 de peptide ciclice cu o masă moleculară medie de aproximativ 650 de daltoni (Da), doar puțin peste limita maximă de 500 Da recomandată pentru moleculele mici disponibile pe cale orală.
Peptidele ciclice au prezentat, de asemenea, o afinitate ridicată pentru trombină.
Atunci când au fost testate pe șobolani, peptidele au prezentat o biodisponibilitate orală de până la 18%, ceea ce înseamnă că, atunci când medicamentul din peptide ciclice este administrat pe cale orală, 18% din acesta reușește să pătrundă cu succes în fluxul sanguin și să aibă un efect terapeutic.
Având în vedere că peptidele ciclice administrate pe cale orală prezintă, în general, o biodisponibilitate de sub 2%, creșterea acestei cifre la 18% reprezintă un progres substanțial pentru medicamentele din categoria produselor biologice – care include peptidele.
Permițând disponibilitatea peptidelor ciclice pe cale orală, echipa a deschis posibilități noi de tratare a unei serii de boli care au fost dificil de abordat cu medicamente orale convenționale.
Versatilitatea metodei înseamnă că aceasta poate fi adaptată pentru a viza o gamă largă de proteine, ceea ce ar putea duce la descoperiri în domenii în care nevoile medicale sunt în prezent nesatisfăcute.
Pentru a aplica metoda la ținte de boli mai dificile, cum ar fi interacțiunile proteină-proteină, va trebui probabil să se sintetizeze și să se studieze biblioteci mai mari, spun cercetătorii.
În următoarea etapă a acestui proiect, echipa va viza mai multe ținte de interacțiune proteină-proteină intracelulară pentru care a fost dificil să se dezvolte inhibitori pe baza moleculelor mici clasice.
Ei sunt încrezători că pentru cel puțin unele dintre acestea pot fi dezvoltate peptide ciclice aplicabile pe cale orală.
